アイザック・ニュートンは、積の微分法則、連鎖律、高階微分の記法、テイラー級数、解析関数といった概念を独特の記法で導入し、それらを数理物理学の問題を解くのに使った。ニュートンは出版する際に、当時の数学用語に合わせて微分計算を等価な幾何学的主題に置き換えて非難を受けないようにした。ニュートンは微分積分学の手法を使い、天体の軌道、回転流体の表面の形、地球の偏平率、サイクロイド曲線上をすべる錘の動きなど、様々な問題について『自然哲学の数学的諸原理』の中で論じている。ニュートンはそれとは別に関数の級数展開を発展させており、テイラー級数の原理を理解していたことが明らかである。ニュートンは自身が発見したことを全て出版したわけではなく、当時はまだ微分法はまともな数学とは見なされていなかった。

ゴットフリート・ライプニッツは当初ニュートンの未発表論文を盗作したと疑われたが、現在では独自に微分積分学の発展に貢献した1人と認められている。これらの考え方を体系化し、微分積分学を学問として確立させたのがゴットフリート・ライプニッツだが、当時はニュートンの盗作だと非難された。現在では、独自に微分積分学を確立し発展させた1人と認められている。ライプニッツは極小の量を操作する規則を明確に規定し、二次および高次の導関数の計算を可能とし、ライプニッツ則と連鎖律を規定した。ニュートンとは異なり、ライプニッツは形式主義に大いに気を使い、それぞれの概念をどういう記号で表すかで何日も悩んだという。

ライプニッツとニュートンの2人が一般に微分積分学を確立したとされている。ニュートンは物理学全般に微分積分学を適用するということを初めて行い、ライプニッツは今日も使われている微分積分学の記法を開発した。2人に共通する基本的洞察は、微分と積分の法則、二次および高次の導関数、多項式級数を近似する記法である。ニュートンの時代までには、微分積分学の基本定理は既に知られていた。

ニュートンとライプニッツがそれぞれの成果を出版したとき、どちら（すなわちどちらの国）が賞賛に値するのかという大きな論争が発生した。成果を得たのはニュートンが先だが、出版はライプニッツが先だった。ニュートンは発表前の論文を王立協会の数名の会員に渡していたことから、ライプニッツがその未発表の論文からアイデアを盗用したと主張した。この論争により、英国数学界とヨーロッパ大陸の数学界の仲が険悪になり、その状態が何年も続いた。ライプニッツとニュートンの論文を慎重に精査したところ、ライプニッツは積分から論を構築し、ニュートンは微分から論を構築していることから、それぞれ独自に結論に到達していることが判明した。現在では、ニュートンとライプニッツがそれぞれ独自に微分積分学を確立したとされている。ただし、この新しい学問に "calculus" という名前を付けたのはライプニッツである。ニュートンは "the science of fluxions" と呼んでいた。